[팜뉴스=김민건 기자] 다발골수종은 호전과 재발이 반복하기에 치료가 어렵기로 정평나 있다. 70세 이상 고령환자와 고위험군은 유병률이 더 높다. 이에 다발골수종 치료제를 선택할 때는 무진행생존기간(PFS)과 전체생존기간(OS)을 얼마나 연장하고 유지하느냐가 중요하다. 1차 재발부터 생존기간을 최대한 연장할 수 있는 '치료 전략' 그 자체가 효과적인 치료법이라 할 수 있다.
민창기(건강보험심사평가원 암질환심의위원) 가톨릭대 서울성모병원 혈액내과 교수는 "다발골수종 1차 치료 환자 대부분 재발을 겪는다. 2차 치료에서 전체생존기간이 결정되기에 첫 재발을 겪었을 때 치료하는 것이 제일 효과가 좋다"며 "치료 후 재발이 반복될수록 효과가 떨어져 3~4차까지 재발한 환자의 생존기간은 약 6개월에서 1년 정도며 통상 1년 내 사망한다"고 강조했다.
2차 치료제로 무엇을 선택하는지에 따라 생존율이 달라진다는 이야기다. "좋은 치료제는 생존율을 높인다"는 매우 기본적이면서 핵심적인 만고불변의 진리다.
국내 일선 진료현장 전략을 보면 재발을 겪거나 1차 치료에 효과를 보지 못한 경우 다발골수종 환자가 선택할 수 있는 2차 치료 옵션 중 하나가 2세대 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor, PI) '키프롤리스(카르필조밉)'다.
키프롤리스는 '재발 또는 불응성 다발골수종(RRMM)' 2차 치료에서 면역조절제, 스테로이드와 함께 쓰이는 대표적인 치료제로 'Kd(키프롤리스+덱사메타손)' 2제 병용 또는 'KRd(키프롤리스+레날리도마이드+덱사메타손)' 3제 요법이 사용된다.
진료 현장에서 키프롤리스를 선택하는데는 이유가 있다. KRd요법은 세포유전적 고위험군에 속한 RRMM 환자의 무진행생존기간 중앙값(mPFS) 23.1개월을 기록했으며, Kd요법은 2차 치료가 필요한 65~74세 고령 환자 OS 기간을 Vd(보르테조밉+덱사메타손) 요법 대비 12개월 늘렸다.
작년 5월에는 Kd 용법이 주 2회에서 주 1회로 투여 범위가 확대됐다. 앞서 2~3가지 치료 경험이 있는 RRMM 환자 478명에게 주 1회 투여해 mPFS 11.2개월을 달성했다. 주 2회 투여 시의 mPFS 7.6개월과 비교해 치료 횟수는 줄이고 무진행 기간을 3.6개월 연장한 결과를 냈다.
새로운 다발골수종 치료제 등장과 기존 치료제의 적응증 확대는 최적의 치료 전략을 다시금 고민하게 하고 있다. 팜뉴스는 다발골수종 치료 전문가인 민창기 교수로부터 최근 재발·불응성 다발골수종 환자를 위한 효과적인 치료 전략이 무엇인지 들을 수 있었다.

민창기 서울성모병원 혈액종양내과 교수
다음은 민창기 교수와 일문일답.

▶다발골수종은 재발이 빈번하고 완치가 어렵다고 알려졌다. 유독 치료가 까다로운 이유는 무엇인가?
"다발골수종은 백혈병, 림프종과 함께 3대 혈액암으로 불린다. 특히 완치가 매우 힘든 난치성으로 알려져 있다. 다발골수종 환자 대부분 일시적인 치료 반응을 보이고 호전되더라도 재발을 겪는다. 재발할 때마다 계속 치료하면 되는 것 아니냐고 생각할 수 있지만 1~4차에 걸쳐 재발과 내성이 생기는 과정을 반복하면 치료 내성을 가진 암세포만 남는다. 더 이상 항암치료가 듣지 않고 효과가 떨어지게 되며, 암세포가 신체 여러 장기나 조직을 손상시켜 사망에 이르게 된다."

▶재발과 내성이 반복할수록 다발골수종 치료 반응과 지속기간이 줄어든다. 첫 재발부터 효과적인 치료법 선택이 중요하다면 2차 치료제 선택에 있어 최우선 고려사항이 있나
"다발골수종 1차 치료를 받은 환자 대부분 재발을 겪기에 2차 치료에서 전체생존기간(OS)이 결정된다. 환자마다 재발 시기는 차이가 있지만 보통 1차 치료 반응 기간을 2~3년 정도로 본다. 이 기간 내 재발 안 되는 소수 환자만 완치된다고 볼 수 있다.
따라서, 현재 다발골수종 2차 치료는 '치료 효과' 유지 기간이 길고, 다음 재발을 최대한 늦출 수 있는 '치료 요법'을 선택하는 것이 가장 중요하다. 이와 동시에 내성 발생을 최대한 방지하면 3, 4차 치료까지 가는 기간이 더 길어져 전체적인 생존 기간을 연장할 수 있다.
이때 중요하게 고려하는 치료 원칙은 '환자에게 장기적인 치료 반응 기간을 보여주는 항암제의 우선 사용'이다. 일반적인 항암 효과 유지 기간과 치료 반응은 깊은 상관관계가 있다. 좋은 항암치료 반응을 얻기 위해서는 치료 유지 기간이 길어야 하며, 치료 반응이 좋은 약이 치료 기간도 오래 유지된다. 따라서 치료 반응이 좋고 그 기간을 길게 유지하는 항암제를 1차 치료제로 우선 선택해야 한다.
앞서 말한대로 재발을 반복할수록 암세포는 내성이 생긴다. 다발골수종이 계속 악화하면 혈액암이 장기나 조직을 손상시킨다. 다른 한편으로 환자 컨디션도 점차 악화한다. 나이가 들면서 다른 여러가지 동반 질환이 생길 수 있고, 항암치료 후유증도 발생할 수 있다. 여러 요인을 볼 때 가능하면 더욱 강력하고 효과적인 약을 조기에 사용해 치료 기간을 최대한 유지하는 게 매우 중요하다."

▶고령의 다발골수종 환자가 재발·불응성 치료 과정에서 가장 어려워하는 부분은 무엇인가
"항암 치료 반응과 재발을 가장 걱정한다. 환자를 괴롭히는 가장 큰 요소는 여러차례 항암 치료를 받으면서 누적된 부작용과 이로 인한 피로감, 말초신경병증 등 체내 독성들이다.
여러 종류의 항암 치료를 계속 받으면 부작용이나 여러가지 항암제 독성이 몸에 계속 축적된다. 치료를 중단해도 신체 컨디션 회복에는 상당한 기간이 필요하다. 제대로 된 치료 반응이 나오지 않으면서 뼈에 통증이 발생하는 등 신체 여러 기능이 떨어지는 것에 부담을 느낀다.
그래서 키프롤리스 같은 효과적인 치료제를 조기에 사용해 빠른 항암 효과를 확인할 수 있게 환자를 설득하고, 실제로 치료받도록 하는 것이 나의 치료 원칙이다. 암세포로 인한 부담도 줄어들고 치료 중단이나 연기로 인한 부작용을 미연에 방지하는 효과가 같이 있다. 항상 먼저 강조하는 중요한 부분은 가장 효과적인 약을 빨리 사용해 3차 이후 재발하지 않도록 한다는 것이다."

▶75세 이상 고령 환자 치료는 어떤 부분을 중요하게 생각하나. 가령, 키프롤리스는 고령 환자에서 안정적 데이터를 보인다. 실제로도 그러한지 처방 사례를 알고싶다
"고령층에서 다발골수종 발병률이 더 높은 원인이 아직 정확히 규명되지 않았다. 다만, 고령 환자 치료에서는 항암제 반응과 독성을 고려해야 한다. 암세포가 악화된 경우 뿐만 아니라 항암 치료 합병증 등 부작용도 환자 생존을 위협할 수 있다. 특히, 고령 환자는 항암 반응성과 독성 균형을 잘 맞춰 치료하는 게 중요하다."

*고령 환자 대상 하위 분석

ASPIRE 연구 사후 분석 결과에서 KRd 요법은 70세 이상 고령 환자군 mPFS 23.8개월을 기록했다. CR(완전반응) 이상 반응을 보인 환자 비율은 Rd 요법 대비 비해 9배 높았다(KRd 38.8% vs Kd 4.3%). 75세 이상 초고령 환자에도 KRd 요법은 Rd 요법 대비 mPFS를 13.7개월 더 연장했다(KRd 30.3개월 vs Kd 16.6개월). 키프롤리스 투여군은 연령 관계없이 수용 가능한 수준 독성(toxicity)으로 안전성도 양호했다.

ENDEAVOR 하위 분석에서는 Kd 요법도 65~74세 고령 환자군 mOS가 Vd 요법(36.2개월) 대비 12.8개월 연장한 49개월을 보였다. 75세 이상 고령 환자군도 mOS에서 Vd 요법(23.9개월) 대비 12.2개월 연장한 36.1개월이었다.

 

▶다발골수종 치료에 고려할 사항이 많아보인다.  진료 현장에서는 임상적 유용성을 고려해 보험 급여가 적용 중인 PI억제제로 어떤 치료제를 선호하나
"PI억제제는 주사제인 키프롤리스와 보르테조밉이 있고 경구제로 익사조밉이 있다. 세 가지를 치료제로 사용한다. 보르테조밉은 1차 치료제로 건강보험이 적용돼 대부분 환자가 투여 경험을 가지며 보르테조밉 투여 환자는 말초신경병증 위험이 높아 재발 환자에 사용하기에는 현실적으로 어렵다.
키프롤리스는 아주 강력한 치료 효과를 보인다. 레날리도마이드 또는 덱사메타손 병용 요법(KRd)으로 쓸 수 있다. 덱사메타손과 2제 병용(Kd)으로도 사용할 수 있다. 2, 3제 모두 좋은 효과를 보이며 말초신경병증 위험도 낮다. 따라서 다발골수종 재발 치료를 위한 PI억제제로 키프롤리스를 우선적으로 선택한다. 다만, 연령과 기저질환 등을 고려해 사용하고 있다."

▶다발골수종 재발 첫 치료에서 키프롤리스를 우선 선택한다고 했다. 키프롤리스 ASPIRE, ENDEAVOR 임상을 보면 mPFS와 OS 연장 혜택이 있다. 이러한 결과를 어떻게 생각하며 실제 임상현장에서도 적용된다고 보나
"다발골수종은 양호한 치료 반응을 유지하는 기간이 길어질수록 전체 생존율이 증가한다. KRd 요법은 Rd 요법보다 더욱 연장된 치료 반응 기간을 보여 더 높은 전체 생존율을 확인했다. Kd 요법 경우에도 Vd 요법과 비교한 임상에서 반응 유지 기간이 길고 전체 생존율도 좋았다. 실제 진료 현장에서도 치료 효과를 체감하고 있다." 

*ASPIRE 임상 

ASPIRE 연구는 1차 치료를 받은 재발 또는 불응성 다발골수종 환자 792명을 대상으로 Rd 요법 대비 KRd 요법의 효능을 확인한 임상이다. 1차 평가변수인 mPFS에서 KRd 요법은 26.3개월, Rd 요법은 17.6개월로 KRd 요법이 8.7개월 연장했다. 2년 시점 OS는 KRd 73%, Kd 65%였다.

*ENDEAVOR 임상
ENDEAVOR 연구는 1차 치료를 받은 재발 또는 불응성 다발골수종 환자 929명을 대상으로 Vd 요법 대비 Kd 요법 효능을 확인한 임상이다. Kd 요법은 1차 평가변수인 mPFS에서 18.7개월을 기록해 Vd의 9.4개월 대비 2배 개선 효과를 보였다. 2차 평가변수인 OS는 KRd 47.6개월로 Vd 요법 40.0개월 대비 7.6개월 연장 효과를 기록했다.

▶실제 진료실에서도 키프롤리스 병용 요법 효과를 체감한다면 반응률과 지속기간에서 임상적 강점은 무엇이라고 보나
"다발골수종 재발은 보통 1년 반에서 2년 사이의 반응 유지 기간을 보이는데 키프롤리스는 이보다 6개월에서 1년 연장된 데이터를 보였다. 임상데이터를 보면 KRd 요법의 반응 유지 기간은 2년 6개월에서 3년 사이로 Rd 요법 대비 12개월 더 연장했다. KRd 요법 같은 장기간 치료 반응 사례는 많지 않으며, 다른 치료 요법 대비 반응이 좋고 유지 기간이 가장 길다. 
Kd 요법은 기존 치료제인 Vd 요법과 비교해 치료 기간을 약 1년까지 연장했다. 키프롤리스 기반 요법은 Rd 요법 뿐 아니라 Vd 요법과 비교해도 치료 반응 정도, 유지 기간, 전체 생존 기간을 연장시켰다. 임상현장은 환자 상태 등 여러 조건이 다양해 연구 결과와 같은 조건으로 비교할 수는 없지만, 현장에서도 다른 요법 대비 키프롤리스의 좋은 효과를 느끼고 있으며 반응 유지 기간도 길게 체감하고 있다."

*ENDEAVOR 하위 분석 연구
이전에 한가지 치료를 받은 재발 또는 불응성 다발골수종 환자 PFS에서 Kd 요법 22.2개월, Vd 요법 10.1개월로 Kd 요법이 12.1개월 더 연장시켰다. 아울러 Kd 요법은 동일한 치료군에서 4년 이상의 전체생존기간 중앙값에서 Vd 요법 대비 7.6개월 연장된 효과도 나타냈다.

*ASPIRE 하위 분석 연구
KRd 요법은 Rd 요법 대비 이전에 한가지 치료를 받은 재발 또는 불응성 다발골수종 환자 PFS를 12개월 더 연장(KRd 29.6개월 vs Rd 17.6개월)하는 효과를 보였다.

▶Kd 요법은 작년 5월부터 주 2회 투여에서 주 1회까지 가능하도록 급여가 확대 적용됐다. 주 1회 사용한 결과, 환자 반응은 어떤가
"기존의 주 2회 내원이라는 불편함을 개선하면서 주 1회 Kd 요법을 많이 사용하고 있다. 임상을 통해 주 1회 투여 유효성과 안전성이 주 2회 요법과 큰 차이 없음을 입증했고 이 임상 결과를 바탕으로 허가가 이뤄지고 급여도 확대됐다. 환자 상태를 고려해 요법을 결정하기에 어느 요법이 더 좋다고 단정 지을 수 없지만, 실제 환자 치료에서 두 요법의 치료 효과와 임상적 효과가 비슷한 것을 체감하고 있다. 
투약 편의성이 좋다는 것은 환자가 치료를 더 잘 견뎌낼 수 있다는 것을 의미한다. 주 1회 요법이 치료 유지 기간에 긍정적 영향을 미치는 부분이 있다. 투약 편의성을 개선한 주 1회 요법이 전체 생존 기간 연장에 도움을 줄 수 있다고 생각한다. 주 1회 요법을 사용하면 병원 방문횟수도 줄어든다. 경제적 효과도 있다고 평가한다."

▶최근 다발골수종 2차 치료 전략은 어떠한가. 2차 치료 전략은 앞서 사용한 치료 요법과 자가조혈모세포 이식 여부에 따라 달라진다. KRd나 Kd 요법은 각각 어떤 환자군에서 최선의 치료 효과를 기대할 수 있나
"현재로써 레날리도마이드를 선행하지 않은 환자는 키프롤리스 기반 3제 요법(KRd)을 반응 유지기간이 긴 최적의 치료 요법으로 고려하고 있다. 반면, 선행 치료에서 레날리도마이드가 포함된 환자는 키프롤리스 용량을 늘린 Kd 요법이 더 효과적이라고 본다.
자가조혈모세포 이식군은 KRd 요법이 최적의 치료 효과를 기대할 수 있다. 환자가 젊은 연령층이거나 전체적으로 컨디션이 좋기 때문이다. 물론, 무조건 자가조혈모세포 이식군은 3제 요법이, 비이식군에서는 2제 요법이 적절하다고 말할 수 없다. 3제와 2제 요법 사용 기준은 환자 연령과 전체적인 체력 상태가 가장 중요하기 때문이다. 다만, 자가조혈모세포 이식 환자는 70세 이하 젊은 연령에 속하는 환자가 대부분이므로 체력 상태가 좋다면 주로 KRd 3제 요법을 선택하고 있다."

▶익사조밉 등 새로운 PI억제제 등장에도 여전히 의료진과 환자들은 키프롤리스를 선택하고 있다. 어떤 이유에서라고 생각하나
"익사조밉은 경구요법 장점을 보유하고 있어 병원 내원 과정에서 비교적 좋은 조건일 수 있다. 그러나 키프롤리스는 익사조밉에 비해 더 강력한 항암 효과를 갖고 있고 데이터가 훨씬 좋다. 실제 항암 효과 정도나 반응 유지기간 등을 고려할 때도 키프롤리스가 더 큰 임상적 장점을 갖고 있다고 생각한다."

▶2차 치료에 익사조밉을 사용하고 다시 재발하는 경우 3차에 키프롤리스를 사용하는 것은 어떤가
"실제 2, 3차 치료를 받는 환자의 골수종 특성이 치료 도중 변하거나, 신체 컨디션이 안 좋아지는 경우가 많다. 그렇기에 환자 컨디션이 좋은 치료 초반에 키프롤리스 같은 효과적인 치료제를 사용해 좋은 반응을 얻는 게 중요하다. 좋은 치료 반응은 더 긴 반응 유지기간으로 연결되기 때문에 강력하고 효과적인 치료를 우선 사용해야 한다."

▶다발골수종 치료에서는 고통 완화와 삶의 질을 향상시키는 것도 중요하다. 어떤 요소가 중요하며, 키프롤리스 항암 효과가 영향을 미치는지 궁금하다
 "개인적으로 삶의 질을 향상시키는 가장 중요한 요소는 '신속하고 확실한 항암 치료 반응'이라고 본다. 키프롤리스 기반 항암 치료는 효과가 굉장히 좋아 자연스럽게 삶의 질로 연결되는 경우가 많다. 또한, 말초신경병증 등 다른 다발골수종 치료제 대비 비교적 부작용 발생률이 낮다. 환자 특성을 고려한 치료가 적절히 이뤄질 경우 좋은 항암 효과와 더불어 편안함을 느끼므로 삶의 질이 향상됐음을 체감할 수 있다고 생각한다."

*키프롤리스 삶의 질 향상 데이터

ENDEAVOR 연구에서는 재발 또는 불응성 다발골수종 환자 929명 대상으로 Vd 요법 대비 Kd 요법의 삶의 질 효과를 탐색한 ENDEAVOR-QoL 하위 분석 결과가 있다. Kd 요법은 Vd 요법 대비 QLQ-C30 GHS/QoL 점수에서 통계적으로 유의한 결과를 확인해 피로, 통증, 부작용에서 개선 효과를 보였다.

ASPIRE 연구에서도 환자 792명을 대상으로 Rd 요법 대비 KRd 요법의 건강 관련 삶의 질 효과를 탐색한 ASPIRE-QoL 결과, KRd 요법은 Rd 요법 대비 신체적 기능, 사회적 기능에서 큰 개선 효능을 확인했다. 주요한 이상반응 발현과 증상 악화 없이 삶의 질을 효율적으로 개선했다. 부분관해 또는 이보다 우수한 반응을 보인 환자들의 삶의 질을 측정한 결과 KRd 요법은 Rd 요법과 달리 치료 주기인 18주기간 삶의 질(GHS/QoL 점수)을 지속 개선했다.

▶최근 CAR-T 치료제 급여 적용으로 국내 면역항암제 치료가 전환점을 맞이할 것으로 전망된다. 다발골수종 치료 현장에서 바라보는 치료 전략 트렌드 변화와 기대하는 부분이 있다면
"현재 다양한 항암제의 임상시험이 활발히 이루어지고 있고, 임상 결과를 바탕으로 일부 CAR-T 치료제와 면역치료제가 미국 FDA의 승인을 받았다. CAR-T 치료제를 포함해서 여러 면역치료제가 긍정적인 치료 효과를 보이고 있으며, 신약은 임상시험에서 기존 항암 치료에도 재발되거나 불응하는 환자에게서 약 70~80%의 반응을 보이고 있다. 
이러한 치료제들의 허가가 우리나라에서도 예상된다. 식약처로부터 허가받은 후에 건강보험 제도권으로 진입해 환자분들이 보편적으로 사용될 수 있을 것으로 기대하며, 지금보다 훨씬 더 좋은 치료 환경이 조성될 것으로 확신한다."

▶현재 어렵게 치료 중인 다발골수종 환자에게 힘을 줄 수 있는 얘기를 해달라
"일부 환자는 1차 치료에서 재발하지 않아 결과에 만족한 분들이 있을 것이다. 하지만, 대부분 환자는 재발이 나타나고 심지어는 치료를 반복해 더 이상 사용할 수 있는 치료제가 없다는 얘기까지 들은 경우도 있을 것이다. 이런 환자들을 위해서 새로운 치료 기술들이 많이 개발되고 있다. 최선의 치료를 잘 받고 유지하시면 훨씬 더 좋아질 수 있다. 그렇기에 치료에 실패하더라도 실망하지 않고 희망을 갖고 치료에 임해 좋은 결과를 얻을 수 있기를 바란다."

출처 : 팜뉴스(http://www.pharmnews.com)