팜뉴스는 최근 삼성동 그랜드 인터컨티넨탈 서울 파르나스에서 영국 옥스포드대학병원의 카르티크 라마사미(Dr. Karthik Ramasamy) 혈액내과 박사, 신호진 부산대병원 혈액종양내과 교수를 만나 유럽과 한국에서  재발·불응성 다발골수종 치료의 최신 전략을 조명하는 인터뷰를 가졌다.

라마사미 박사는 유럽과 영국에서 진행한 닌라로 3제요법의 다기관 리얼월드 연구에 참여한 전문가로,  다양한 경험을 통해 다발골수종 치료에서 IRd 요법의 효과와 안전성을 경험했다.

부산대병원 조혈모세포이식센터 센터장을 맡고 있는 신호진 교수는 IRd, KRd 요법을 비교한 국내 최초의 리얼월드 연구를 발표하며 한국에서 다발골수종 치료 전략을 다시 한번 제시했다.

유럽과 영국, 한국에서 각기 다른 두 전문가의 재발·불응성 다발골수종 치료를 경험을 통해 리얼월드 데이터의 중요성과 환자 맞춤형 치료 전략의 필요성을 들을 수 있었다.

팜뉴스는 닌라로 3제요법의 리얼월드 데이터가 어떤 가치를 치료 현장에 줄 수 있는지, 국내에서 진행한 IRd, KRd 후향적 분석 연구가 왜 중요한지 전한다.

다음은 라마사미 박사, 신호진 교수와 일문일답.

▶최근 국내에서 다발골수종 치료의 리얼월드 데이터가 중요한 화두다. 이러한 상황에서 다발골수종 치료 목표와 전략을 세울 때 어떤 부분을 가장 중요하게 고려해야 하나

카르티크 라마사미 박사(이하 라마사미): 다발골수종 치료 목표와 전략을 세울 때 고려하는 주요하게 고려하는 임상적인 특징으로는 환자 연령과 동반질환, 심장기능, 유전학적 특징 등이 있다. 서구나 유럽 전반에서는 환자의 치료 선호도를 중요하게 반영한다. 예를 들어 환자가 줄기세포 치료를 나중에 받고 싶다고 하면 이를 치료 전략에 반영한다. 이와 함께 영상학적 자료를 기반으로 환자가 가진 질환의 공격성을 판별한다. 정확한 진단을 위해 사용 가능한 모든 자료를 활용해서 환자 분석을 세심하게 진행하고, 이를 기반으로 치료 목표와 전략을 세우는 것이다.

라마사미 박사 출처 : 팜뉴스(https://www.pharmnews.com)

신호진 교수(이하 신): 다발골수종은 아직 완치가 어렵다. 현재는 환자 생존기간을 최대한 연장시키는 것을 치료 목표로 삼으며 1차치료부터 적극적인 치료를 통해 환자의 깊은 반응을 유도하고, 생존기간 연장에 힘쓰고 있다. 국내에서는 70세까지 자가조혈모세포이식에 보험 적용이 가능하므로 적극적으로 이식 치료를 하며, 이식이 불가능한 경우에는 초기부터 강력한 치료제를 사용해 생존기간을 연장하려고 한다. 젊은 재발 환자의 경우 2차 자가조혈모세포이식을 선호하고, 고령 환자는 적합한 약제를 써서 오랫동안 반응을 유지하는 데 노력하고 있다. 다양한 환자의 상태를 고려한 맞춤형 치료 전략이 필요한 상황이다.

▶라마사미 박사는 유럽 또는 영국 내 다기관 리얼월드 연구에 참여했는데, 다발골수종 치료에서 리얼월드 데이터 중요성을 어느 정도로 보나

라마사미: 다발골수종 고령 환자가 증가하는 추세이다. 현재 다발골수종 환자의 약 3분의 1 정도가 고위험군에 해당한다. 서양에서 다발골수종 환자의 발병 연령 중앙값을 살펴보면 약 70세 정도인데 평균 수명이 늘어나면서 다발골수종 진단 환자 약 40% 이상이 75세 이상 고령이다.

다만 고령환자 특성상 RCT(임상연구)에 참여하거나 지속하는 데 어려움이 있다. 임상 참여 환자군과 실제 환자의 연령대를 비교하면 약 5년 정도 젊은 경우가 많다. 이에 보건 당국은 리얼월드 데이터를 더 적극적으로 활용하려는 기조가 있다. 임상연구 결과와 실제로 일치하는지 중요하게 여기기 시작했으며, 이를 기반으로 수만 명의 환자 데이터를 확보해 실제 치료에 적용할 수 있다. 

영국에서도 리얼월드 연구에 상당히 박차를 가하는 분위기가 조성됐다. 새로운 치료제가 등장하면 이해 당사자들은 환자들이 실제 이 치료제로 적절한 혜택을 얻게 되는지 관심을 쏟는다. 10년 이상 꽤 장기간 진행한 리얼월드데이터 연구를 통해 신약 개발 과정에서 환자들의 임상 결과가 어떻게 유의미하게 개선되는지 추적할 수 있고, 내약성 등에 관한 정보를 바탕으로 치료가 중단된 사례와 재발한 환자들의 삶에 미치는 정량적 결과들을 확보할 수 있었다. 

앞으로 이 같은 데이터가 더 많이 쌓일 것으로 예상돼 리얼월드 데이터 중요성은 더 커질 것으로 예상한다. 환자들을 위한 장기적인 치료 결과나 향후 연구와 치료를 위한 적절한 가설을 세우는 등 전문의들이 더 나은 판단을 내리는 데 도움을 줄 것으로 본다.

신호진 교수 출처 : 팜뉴스(https://www.pharmnews.com)

신: 국내 다발골수종 환자도 가파르게 증가하는 모습을 보인다. 데이터를 살펴보면 지난 30년간 환자 수는 약 20배 증가했고, 최근 16년간 4배 정도 가파르게 늘었다. 이처럼 다발골수종 환자가 증가한 주된 원인은 첫째, 평균 수명이 길어지면서 더 많은 환자들이 진단받는 것으로 풀이된다. 둘째, 환경적 요인. 셋째, 진단 기술의 발전에 따른 것으로 보인다. 

2014년 국내 다발골수종 환자의 평균 진단 나이는 68세로, 당시 일본이나 미국 환자들의 평균 나이 70세와 비교해 상대적으로 낮았다. 2020년 기준 한국 환자의 평균 진단 나이는 69세로 미국(70세)과 거의 유사하게 올라가고 있는 것으로 보여진다. 국내 고위험군 환자는 대략 전체 환자의 30~40% 정도를 차지하는데 여전히 고위험군 치료에 대한 미충족 수요가 남아 있는 상황이다. 그래서 관련된 다양한 연구를 진행 중이고, 진단 영역이 점차 넓어지고 고령 환자도 많아지면서 새로운 치료 전략이 필요한 시기라고 본다.

▶라마사미 박사는 2015년부터 2017년까지 IRd 요법에 관한 리얼월드 연구에 참여했고, 영국에서 2016년부터 2019년까지 리얼월드 연구에도 참여했다. 특히 유럽 리얼월드 연구에서 기존 RCT 임상연구와 달리 IRd 요법 결과가 더 좋게 나타난 것으로 확인됐는데, 어떤 유의미한 결과였나

라마사미: 리얼월드에서 IRd 요법에 대해 참여한 연구는 두 가지였다. 첫 번째는 유럽 내 여러 국가에서 동정적 사용 승인 프로그램(Expended Access Program, EAP)에 참여한 환자를 대상으로 진행한 연구다. 여러 국가의 저명한 전문가들과 함께 진행하며 환자들의 IRd 치료에 대한 임상적 접근성 확보에 따른 실질적인 치료 효과와 이상반응, 그리고 다발골수종 환자들에게 생각보다 쉽지 않은 부분인 ‘장기 치료 유지 여부’ 등을 중점적으로 살피는 등 유의미한 결과를 얻을 수 있었다. 

무엇보다 여러 국가 간 연구 데이터 비교가 가능했다. 공통적으로 우수한 효과를 보인 치료가 동일하게 나타났다는 점에서 고무적인 결과로 평가할 수 있다. 또, 영국에서는 2차 재발 후에 IRd 사용이 가능했고 다른 국가들은 보다 조기에 사용이 가능했다. 사후 비교를 해보니 좀더 조기에(1차 재발부터) IRd 치료를 할 수 있었을 때 환자들에게 더 좋은 치료 결과가 확인됐다.

두 번째 연구는 영국 내 여러 기관에서 IRd 환자들을 대상으로 한 것이다. 영국 국가 보건의료 우수증진기관(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)에서 승인을 해주고 있는 2차 재발 후 IRd를 사용한 환자에서 효과를 분석했다. 앞서 이야기한 연구 못지 않게 좋은 결과가 확인됐고 특히, 리얼얼드에 참여한 환자들은 RCT 연구와 비교해 고령 환자가 더 많긴 하지만 이상반응과 같은 안전성 역시 RCT 임상에서 확인된 내용과 다르지 않았다. 이러한 리얼월드연구 결과들은 영국에서 IRd 요법에 급여가 적용되는 좋은 발판이 됐다.

▶국내에서 리얼월드 데이터 중요도는 어떤지 신 교수에게 묻고 싶다. 실제 진료 환경에서 임상연구(RCT)에 참여하기 어려운 한국 환자들은 어느 정도이며, 이들이 갖고 있는 특성은 무엇인가

신: 환자가 임상에 참여하기 위해서는 선정 요건이나 기준에 적합해야 하는데, 이 조건들이 매우 까다로운 편이다. 정해진 기준 외에도 건강상 별다른 이상이 없는 환자만이 참여할 수 있다. 환자의 50~70%는 임상연구에 참여하거나 등록하기 어려운 상태로 보고 있다.

실질적으로 의료 현장에서 임상연구 데이터를 적용할 수 있는 환자가 더 많지 않기 때문에 임상 결과를 실제 진료 현장에 그대로 적용하기에는 한계가 있다. 혈액 수치가 좋지 않다거나, 다른 조건이 맞지 않는 경우가 많기 때문이다. 이런 문제로 인해 여전히 미충족 수요가 존재한다. RCT와 리얼월드 데이터가 다르게 나올 수 있지만, 두 연구를 비교 판단해 치료를 하는 것이 중요하다.

▶그렇다면 한국에서도 리얼월드를 기반으로 한 실제 처방 사례가 많은가

신: 그렇다. 진료 현장에서 다양한 환자를 만나게 된다. 예를 들어 심장이 좋지 않은 환자에게 다발골수종이 재발한 경우 어떤 치료제를 사용할 것인가는 RCT 보다 리얼월드 데이터에서 좀 더 좋은 데이터를 참고할 수 있다. 리얼월드 연구 결과를 토대로 환자마다 다른 특성을 고려해 치료 목표를 설정하거나 처방에 도움을 얻는다.

▶이어서 질문하면, 지난 2023년 국내 최초로 IRd와 KRd 요법을 직접 비교한 리얼월드 연구를 발표했다. 2차치료에서 가장 많이 사용되는 두 약제를 헤드투헤드로 직접 비교 연구한 첫 사례였는데 해당 연구를 진행하게 된 배경과 연구 디자인, 결과가 어땠는지 궁금하다

신: 국내 처방 환경에서는 1차치료 이후 재발한 경우 2 치료에서 IRd와 KRd 사용이 가능한데, 그동안 이 두 치료 요법 중 어느 약제가 더 나은지 직접 비교한 연구가 없었다.  2020년 5월부터 2021년 4월까지 1년간 국내 치료 환자들의 데이터 기반으로 IRd 요법을 사용한 환자와 KRd 환자군을 직접 비교했다. 연구는 KMM2004라고 부른다.

KMM2004 리얼월드 연구를 통해 각 치료법이 RCT에서 확인한 무진행생존기간(PFS)과 다르게 KRd 요법의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 19.1개월, IRd는 28.4개월로 나타났다. IRd 요법이 오히려 더 우수한 결과를 확인했는데 다른 리얼월드 연구들에서 대체적으로 나타나는 경향과도 같다. 리얼월드 환경에서 어떤 측면에서는 IRd가 더 나은 옵션이 되지 않을까 생각하게 된 연구 결과였다.

▶반응률은 KRd가 더 높게 나타나고, 무진행 생존기간은 IRd가 더 높은데 이러한 결과값이 나타난 이유는 무엇인가

신: 전체 반응률을 살펴보면 KRd는 89%, IRd는 87%로 통계적으로 큰 차이는 없다. 완전 관해율(Complete response rate, CRR; ≥CR)을 비교하면 KRd 45%, IRd 30%로 KRd에서 조금 더 높은 수치를 보였다. 다만, 장기적인 관점에서 IRd 요법의 우수성을 확인할 수 있었다. KRd 환자군에서 중도 포기, 즉 질환이 진행돼 약을 바꾸거나 심장 독성 등으로 치료가 불가능해져 중단한 환자들이 IRd 환자군과 비교해 약간 더 많은 점도 하나의 원인으로 보인다.

▶그렇다면 리얼월드 연구를 통해 확인한 IRd 요법의 이점들을 고려했을 때 닌라로 3제 요법 사용에 따른 장점은 무엇인가

신: 확실히 고령 환자에서 IRd 요법의 치료 효과가 두드러졌다. 고위험군에서는 KRd와 IRd 요법의 차이가 크지 않았다. 하지만 재발 시 2차 자가조혈모세포이식이 어려운 고령 환자나 전신 활동도가 떨어지는 환자는 IRd 요법 치료 효과가 더 나은 것으로 나타났다. 

또 한 가지는 KRd는 18주기(ASPIRE 연구에 따라) 이후에 Rd로 유지하지만, IRd는 세 가지 약제 모두 지속 투여할 수 있다. 이러한 부분이 궁극적으로 좀더 오랜 기간 반응을 유지할 수 있다고 볼 수 있다.

접근성 측면에서도 고려 가능하다. KRd는 일주일에 두 번 병원을 방문해 주사를 맞아야 하지만 IRd는 세 가지 치료제 모두 경구제이다. 한 달에 한 번 정도만 병원을 방문하면 된다. IRd 요법이 지닌 복약 편의성은 환자의 의료 접근성을 향상시키며, 병원과 거리가 먼 경우에도 환자들이 치료를 지속할 수 있다는 장점이 있다.

▶라마사미 박사가 볼 때 신 교수가 한국에서 진행한 이번 IRd-KRd 리얼월드 연구 결과를 어떻게 생각하나

라마사미: 한국에서 상당히 훌륭하고 흥미로운 연구를 한 것으로 생각한다. 환자가 어떤 치료제를 처방 받을지는 의료진 선택에 의해 결정된다. 미국 데이터에 따르면 비교적 젊거나 건강 상태가 좋은 환자들이 KRd 요법으로 치료받은 것으로 나타났다.

하지만 KRd 요법이 지닌 한계점을 고려해야 한다. 환자에게 치료 효과가 빨리 나타나는 것보다는 다발골수종이라는 난치성 질환 특성상 효과적인 치료를 오랫동안 장기적으로 유지하는 것을 목표로 해야 한다. 또한, IRd 요법은 환자 이상반응이 나타나면 용량을 줄이는 방법으로 대처 가능하다는 장점이 있다. 환자 상태에 따라 맞춤 치료가 가능하다는 점에서 IRd 요법의 우수성이 돋보인다.

신: 부연 설명을 하자면, 국내 연구에서 KRd와 IRd 처방 환자 연령 중앙값에는 큰 차이가 없었다. 다만 신 기능 또는 심장 기능이 저하된 환자들은 아무래도 심장 독성 우려가 있었기 때문에 IRd를 더 사용하고, 고위험군(Cytogenetic high risk) 환자는 KRD 처방 비율이 높았다. 

영국에서는 IRd 요법을 2차 재발에서 사용하지만, 국내는 1차 재발부터 사용한다. 그렇기 때문에 영국 데이터보다는 더 좋은 결과가 나온 것으로 보인다. 또, RCT는 정해진 프로토콜에 따라 임상 연구를 진행해야 한다. 치료 과정에서 부작용이 발생했을 때 연구자 임의로 중간에 치료제 용량을 변경하기 어려워 환자가 중도 탈락 등을 하게 될 수 있다. 리얼월드에서는  치료 초기부터 IRd 용량을 적극적으로 조절하며 처방한 것이 독성 문제들을 낮출 수 있었고 좀더 장기 PFS 결과를 낼 수 있었다고 생각한다.

▶리얼월드 데이터가 처방 현장에서 중요하게 사용된다고 말했다. 현재 유럽에서는 IRd요법을 통한 재발·불응성 다발골수종 최신 치료 전략을 어떻게 가져가고 있나

라마사미: 경구제 치료가 필요한 상황, 동반 질환 여부, 독성 반응 등을 고려해 치료법을 선택하고 있다. 화학적 재발(Biochemical relapse)로 특별한 증상이 없는 환자는 KRd 요법 시 독성 발생 가능성이 높은 것으로 나타나 IRd 요법으로 독성 발생을 최소화하고 있다. 고위험군도 마찬가지로 IRd 요법을 주로 사용하며, 장기간에 걸쳐 효과가 지속된 것으로 나타나면서 점점 선호하는 경향이 있다. 

다발골수종은 질환 특성상 진단 시점이 보통 70세 이상 고령이다. 거기에 1차 또는 2차치료가 진행된 이후에는 진단 초기보다 2~3년 정도 시간이 더 지난 경우가 많다. 그러다보니 초기부터 치료 용량을 조절할 수 있는 IRd 경구제가 도움이 되는 경우가 많다. 다발골수종 환자 대부분 고령이기 때문에 부작용에 대한 적절한 대응과 함께 치료를 이어가는 게 중요하므로 리얼월드 결과를 근거로 IRd 요법을 선호하는 분위기라고 말할 수 있다. 

다발골수종 치료에서 리얼월드 데이터가 실질적으로 어떤 역할을 하며, 실제 진료에 어떠한 영향을 주는지를 중요하게 고려하고 있으며, 치료 선택지가 다양하기에 환자를 위한 치료법을 선택하는 과정에서 리얼월드 결과가 중요한 역할을 한다고 말할 수 있다.

▶국내에서는 IRd요법을 통한 재발·불응성 다발골수종 최신 치료 전략은 어떻게 되나

신: 최근 들어 다발골수종 2차 치료 옵션이 매우 다양해지고 복잡해졌다. 단순히 KRd와 IRd 중에 선택하라는 것은 어렵다. 하지만, 리얼월드 데이터 평가 분석 이후에는 전신 활동이 불편한 고령 환자, 심장 문제 등이 우려되는 환자는 가급적 IRd 요법으로 치료한다. 또, 병원이 환자 집에서 거리가 멀다면 IRd 요법이 치료를 지속하는데 도움을 준다.

▶마지막으로 다발골수종 치료제의 빠른 발전으로 치료 환경에도 많은 변화가 일었다. MRD test, 유전학적 검사 등과 같은 진단기술 발전에 따라 환자 맞춤형 치료에 대한 기대감도 커지고 있다. 향후 예상되는 다발골수종 치료 방향을 전망한다면

라마사미: 진단 기술의 발전으로 환자에게 맞춤형 치료가 가능해졌고 다발골수종 진단율도 높아졌다. 진단 기능이 섬세해지면서 동시에 치료 옵션도 다양해졌고, 여기에 리얼월드 연구를 통해 어떤 환자에게 어떤 치료가 효과적인지에 대한 데이터를 축적할 수 있게 됐다.

다발골수종은 완치가 어려운 질환이라 지금은 환자 진단부터 사망 때까지 계속 치료가 필요하지만, 완전관해에 가까울 정도로 치료 기술이 점점 발전하는 중이며 멀지 않은 미래에는 전체 치료 기간을 줄일 것으로 기대한다.

영국에서는 MRD 검사를 통해 재발 조짐을 보이는 환자를 미리 선별하고 각 환자군에 적합한 맞춤형 치료를 제공하기 위한 연구를 진행 중이다. 빠르면 1~2년 후에 결과가 나올 것으로 예상한다. MRD 검사는 환자의 염색체 변화, 골수종 세포 개수, 특정 단백질 개수 등을 추적 가능하므로 이 같은 진단 기술의 발전은 다발골수종 환자에게 맞춤 치료를 제공하는 데 도움을 줄 것이다.

신: 고위험군 환자를 위한 맞춤형 치료 전략을 세우는데 초점을 두고 있다. 최근 이중항체 치료제, CAR-T 등 새로운 치료제의 등장으로 옵션이 다양해지는 상황이라 다발골수종 치료 전략 또한 점차 복잡해질 것으로 예상된다.

따라서 환자 케이스에 따라 가장 적합한 치료 선택이 필요하다. 여기서 MRD 검사를 활용해 미세잔류질환이 확인된다면 다음 치료 전략을 세우는 데 큰 도움을 얻을 수 있다. 예를 들어 1차 자가세포이식 후 재발하기 전까지는 장기간 유지요법이 필요한데, 지금까지는 환자들이 치료를 받지 않고 지내는 기간이 길지 않았다. 하지만 MRD 검사로 재발 가능성을 확인할 수 있다면 환자들이 항암치료를 받지 않는 기간을 더 늘릴 수 있는 좋은 기회가 될 것이다.