출처:메디컬업저버 메디컬라이터부

최근 ‘혈액내과에서 정맥 내 면역글로불린의 역할’을 주제로 좌담회가 개최됐다. 윤재호 교수(서울성모병원)를 좌장으로 정성훈 교수(화순전남대병원), 송익찬 교수(충남대병원)의 강연과 패널 토의가 있었다. 본지에서는 이날의 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다.

좌장: 윤재호 교수(서울성모병원 혈액내과)

다발골수종에서 면역글로불린 치료의 최신 지견

연자: 정성훈 교수(화순전남대병원 혈액내과)

다발골수종(multiple myeloma, MM)은 골수의 악성 형질세포가 비정상적으로 증식한 질병으로, 재발을 특징으로 하며 결과적으로는 사망에 이른다. 국내 발생률은 인구 10만 명당 2.5명 정도이며, 나이에 따라 증가해 진단 시 중앙연령은 약 70세로 보고되고 있다. 2000년대 이후 새로운 치료제들이 개발되어 우리나라를 포함한 전 세계 MM 환자들의 생존율이 증가하면서, 감염은 MM 관리의 주요 문제 중 한 가지로 보고되고 있다. 

MM 환자에서 감염이 특히 많은 이유는 ＭＭ의 특징인 면역기능저하 상태(immunoparesis), 고령, 여러 가지 동반질환 등을 꼽을 수 있다. MM 환자(n=9,253)와 대조군(n=34,931)의 감염 위험성을 평가한 연구 결과, MM 환자는 대조군에 비해 박테리아 감염 위험은 7배(위험비(hazard ratio, HR), 7.1; 95% 신뢰구간(confidence interval, CI), 6.8-7.4), 바이러스 감염 위험은 10배(HR, 10.0; 95% CI, 8.9-11.4), 대상포진(herpes zoster) 발생 위험은 약 15배(HR, 14.8; 95% CI, 12.1-18.2) 높게 확인됐으며, 추적 관찰 1년 후 MM 환자의 약 22%가 감염으로 인해 사망했다(Blimark C, et al. Haematologica. 2015). MM 환자 사망 시점에서의 특징과 치료에 대한 리얼월드(real-world) 데이터를 후향적으로 검토한 연구에서 감염은 질병 진행(diseaseprogression) 및 신부전(renal failure)에 이어 세 번째 사망 원인이었으며, 특히 일차 항암화학요법 후에는 약 20%의 환자가 감염으로 인해 사망한 것으로 나타났다(Mohty M, et al. Eur J Haematol. 2019).

2025년 미국종합암네트워크(NCCN) 지침에서는 MM 환자의 감염 관리에 대해 키메라항원수용체(chimera antigen receptor, CAR)-T세포 또는 이중항체(bispecific antibody, BsAb) 치료제를 사용하거나 immunoglobulin G (IgG) 400 mg/dL 미만이면서 생명을 위협하는 재발성 감염이 있는 환자에서 면역글로불린 대체요법(immunoglobulin replacement)을 권고하고 있다.

실제 임상현장에서 자가(autologous) 조혈모세포이식(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 후 감염 예방 목적이나, 심한 감염이 반복적으로 재발하는 환자에게 면역글로불린 투여를 고려해 볼 수 있지만, 빈번하게 투여하지는 않는 편이다. 반면 패혈증(sepsis)과 같이 환자의 생명을 위협하는 감염이 있거나, B 세포 성숙 항원(B-cell maturation antigen, BCMA)을 표적으로 하는 BsAb 치료제를 투여받는 환자에서는 면역글로불린 투여를 반드시 고려한다. 

재발성 또는 불응성 MM 환자에서 BCMA와 CD3 이중항체를 표적으로 하는 약제인 teclistamab의 1/2상 MajesTEC-1 임상 연구 장기추적 관찰 결과를 보면, 전체 환자의 약 80%에서 감염이 발생했고, 약 55%에서 3-4등급의 중증 감염이 나타났다. 이 가운데 일부는 감염으로 인해 사망했다(Niels van de Donk, et al. ASCO. 2023).  

면역글로불린 투여가 감염에 미치는 영향을 확인하기 위해 teclistamab을 투여받은 MM 환자를 대상으로 정맥 내 면역글로불린(intravenous immunoglobulin, IVIG) 요법의 효과를 확인했다. 일차예방(primary prophylaxis) 목적으로 IVIG를 투여한 IVIG 요법군과 IVIG를 투여하지 않은 대조군의 감염 발생률을 비교한 결과에서 환자당 연간(per patient-year) 감염 발생률은 각각 0.12회(95% CI, 0.014-0.42)와 1.36회(95% CI, 0.84-2.03)로 IVIG 요법군에서 연간 감염 발생률이 유의하게 낮게 확인됐다. 6개월간의 누적 중증 감염 발생률은 IVIG 요법군 5.3%, 대조군 54.8% (p<0.001)로 IVIG 요법군에서 누적 감염이 유의하게 낮음을 알 수 있었다<그림 1>. 또한, 다변량 분석(multivariate analysis) 결과를 통해 IVIG 요법이 중증 감염의 위험 감소와 독립적으로 연관이 있음을 확인했다(p=0.009) (Frerichs KA, et al. Blood Adv. 2024).

현재 국내에서는 teclistamab과 같은 BsAb 치료제 투여 여부에 관계없이 IVIG 보험급여를 적용하고 있으며, △저•무 감마글로불린혈증 △아급성탈수초성다발성신경염(길랑바레증후군) △ 중증 감염증에 항생물질과 병용 시 △특발성혈소판감소성자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) 등이 있는 환자에게 심각한 감염이 반복적으로 발생할 때 투여하고 있다.

최근 BsAb 치료제 등 감염 관리에 주의가 필요한 약제들이 MM 환자에서 중요한 치료제로 자리매김하였다. 향후 MM 환자의 적절한 감염 관리를 위해 IVIG가 원활히 사용되기를 기대한다.

혈액내과에서 정맥 내 면역글로불린의 실제 치료 경험

연자: 송익찬 교수(충남대병원 혈액종양내과)

사람의 면역계가 생산하는 항체는 5가지 종류이며, 이 중 IgG는 혈액 중에 가장 많이 분포되어 있다. 항체는 세균이나 바이러스 침입을 차단하고 제거한다. 또한 세균이 분비하는 독소와 결합해 이를 중화하고, 보체계를 활성화하는 역할을 한다. 이미 형성된 항체를 투여하는 것을 수동면역(passive immunization)이라고 하며, 수동면역은 태반을 통해 항체가 모체로부터 태아에게 전달될 때 자연적으로 발생할 수 있고, 대표적인 약물로는 IVIG 등이 있다. IVIG의 적응증은 크게 대체요법(replacement)과 면역조절(immunomodulatory)요법으로 나눌 수 있다.

대체요법은 1차 및 2차 면역결핍이 있거나 악성종양 환자에게 저용량 IVIG (200-400 mg/kg, 3회/주)를 투여하는 것이고, 면역조절 요법은 면역장애 및 염증성 질환이 있는 환자에게 고용량 IVIG (2 g/kg, 1회/월)를 투여하는 것이다.  

HSCT 환자에서 감염은 이환율과 사망의 중요한 원인이다. 특히 HSCT 환자의 경우 이식 첫 1-3개월 사이에 고강도 면역억제제가 투여되면서 면역이 매우 저하돼 있음에도 불구하고, 이식편대숙주병(graft-versus-host disease, GVHD)과 같은 비감염성 질환과 감별이 어렵고, 면역억제제와의 상호작용으로 인해 적절한 항생제 치료가 이루어지지 못하는 경우가 많다. 이런 경우에 IVIG는 감염 관리를 위한 적절한 선택이 될 수 있다. 

IVIG는 HSCT 후 세균과 바이러스에 대한 방어작용 및 감염 예방 효과를 확인하기 위한 여러 무작위대조 연구에서 이식 후 거대세포바이러스(cytomegalovirus, CMV) 감염 및 GVHD를 예방한다고 보고됐다. 이를 근거로 20세 이상 HSCT 환자에서 급성 GVHD와 감염 발생률 등을 평가한 연구 결과, 2-3등급의 급성 GVHD 누적 발생률은 대조군 51% 대비 IVIG 투여군 34%로 유의하게 낮게 확인됐다(p=0.0051). 또한 HSCT 전 CMV 감염 환자에서 간질성폐렴(interstitial pneumonia) 누적 발생률을 평가한 결과, 대조군은 간질성폐렴이 22% 발생한 반면, IVIG 투여군은 13% 발생해 유의하게 낮게 확인됐다(p=0.021), (Sullivan KM, et al. N Engl J Med. 1990). 

장기이식 후 저감마글로불린혈증(hypogammaglobulinemia)과 감염 간의 관계를 평가하고자 18개 연구의 1,756명을 대상으로 메타분석한 결과, 이식 후 첫 해에 IgG 400-700 mg/dL의 경미한 저감마글로불린혈증 발생률은 39% (95% CI, 0.22-0.56; p<0.0001)였고, IgG 400 mg/dL 미만의 심각한 저감마불린혈증 발생률은 15% (95% CI, 0.08-0.22; p<0.0001)로 나타났다. IgG 400 mg/dL 미만의 심각한 저감마불린혈증 환자는 감염 발생 위험이 IgG 400 mg/dL 이상 환자에 비해 2.46배 높게 나타났으며(95% CI, 1.22-4.93; p=0.21), IgG 700 mg/dL 이상 환자보다 3.73배 높았다(95% CI, 1.11-12.49; p=0.03). IgG가 700 mg/dL 미만인 환자에서 1년 내 모든 원인으로 인한 사망 위험은 정상 면역글로불린 수치 환자 대비 2.71배 높았으며, 이로 인해 IVIG 투여가 생존율에 긍정적인 영향을 미치는 것을 확인할 수 있었다(95% CI, 2.49–192.55; p=0.005) (Florescu DF, et al. Am J Transplant. 2013) <그림 2>.

동종(allogenic) HSCT 소아 환자(8.5±5세)를 대상으로 IVIG가 감염 예방에 미치는 역할을 평가한 연구 결과에서 HSCT 시행 1년 후 CMV 감염 누적 발생률은 IVIG 투여군 13.4% 대비 대조군 44.4%로 유의하게 낮게 확인됐다(p=0.001) (Goldstein G, et al. Pediatr Blood Cancer. 2017).

여러 연구 결과를 근거로 현재 국내에서는 IVIG 투여에 대한 보험급여 기준을 동종 및 자가 HSCT 후 감염 위험이 있는 환자에서 3개월까지 격주로 500 mg/kg, 이후 6개월까지 매월 500 mg/kg으로 인정하고 있고, 특이사례는 사례별로 인정하고 있다. 

HSCT 후 면역회복(immune reconstitution) 시기는 평균적으로 약 6-9개월이며, 길게는 1년 이상 소요된다. 이 기간 동안 적절한 IVIG 투여는 다양한 감염증이나 GVHD를 적극적으로 관리하는 데 중요한 역할을 할 수 있고, 이를 통해 환자들이 감염으로부터 보호받길 바란다.

Panel Discussion

연자:최윤석 교수(고려대안암병원 혈액내과)  

윤재호 교수: 혈액내과에서는 주로 어떤 경우에 IVIG를 사용하고 있습니까?

최윤석 교수: 자가 HSCT 환자에게 초기 2주 간격으로 IVIG를 투여하고, 동종 HSCT 환자에게는 매달 IgG 수치를 모니터링하여 800 mg/dL 미만 시 투여합니다.

윤재호 교수: 내과 의사의 중요한 역할 중 하나는 환자의 항상성 유지라고 생각하며, 제 경우에는 IgG 수치에 따라 IVIG를 투여합니다. IgG 수치가 700-800 mg/dL인 경우 IVIG를 투여합니다. 간혹 HSCT 시행 1-2년 후에도 지속되는 감염으로 입원치료가 필요한 경우가 있습니다. 이런 경우에도 사례에 따라 IVIG를 투여하고 있습니다.

송익찬 교수: 사례별로 다르지만 HSCT 후 약 9개월 정도 IVIG를 투여합니다.

정성훈 교수: 가이드라인에 따라 투여하고 있습니다.

최윤석 교수: 가이드라인에서 약물 사용에 대해 권고할 때는 두 가지 측면을 고려합니다. 권고(recommendation)에는 강도(strength)가 있고, 근거(evidence)에는 등급(grade)이 있습니다. MM 환자의 감염관리에서 IVIG 투여와 관련해 무작위대조 임상 연구가 많지 않아 근거 등급을 높게 평가하기는 어렵습니다. 그러나 IVIG 투약으로 인한 위해가 크지 않아 대부분 전문가 의견에서 강한 권고(strong recommendation)를 하고 있습니다. 

제 경우에는 자가 HSCT 환자에게 초기 2주 간격으로 IVIG를 투여하고, 간혹 light chain myeloma 환자들의 경우에는 1년 후에도 IVIG 투여가 필요한 경우도 있습니다. 동종 HSCT 환자는 매달 IgG 수치를 검사하는데, 대부분의 환자에서 IgG 수치가 800 mg/dL을 넘지 않아 IVIG를 투여하고 있습니다. 

출처 : 메디칼업저버(https://www.monews.co.kr)