출처:유지영기자/코리아헬스로그

DVTd요법 급여화가 가져올 다발골수종 치료 환경 변화 주목
서울아산병원 윤덕현 교수 “DVTd요법 부작용 적고 반응률 높아”
“고령 환자 다수 질환 특수성 고려 비이식군 환자에도 적용 필요”
‘모든 환자에 동일한 치료’→‘환자별 적절한 치료’로 패러다임 변화

올해 2월부터 다잘렉스(다라투무맙)를 포함한 4제 요법(DVTd요법, 다라투무맙·보르테조밉·탈리도마이드·덱사메타손)이 1차 치료에 건강보험이 적용되면서 다발골수종 환자 치료 환경에 변화가 일어나고 있다. 

다발골수종은 우리 몸에서 면역항체를 만드는 형질세포가 혈액암으로 변하여 주로 골수에서 증식하는 질환이다. 불과 10여 년 전까지만 해도 1차 치료의 무진행 생존기간이 1년 반 정도에 불과했지만, 현재는 DVTd요법의 도입으로 장기 생존이 가능해졌다.

특히 CD38을 표적으로 하는 단클론항체 치료제인 다잘렉스를 포함한 DVTd요법은 부작용이 적고 반응률이 높아 환자와 의료진 모두에게 희망을 주고 있다. 다발골수종의 평균 진단 연령은 약 70세다. 이 중 조혈모세포이식이 가능한 환자는 약 절반 정도에 불과하다. DVTd요법 급여가 조혈모세포이식 가능 환자로 제한된 것은 아쉽지만 이번 급여 확대가 이식 가능한 다발골수종 환자들에게는 중요한 치료 옵션임에 틀림없다는 게 전문가들의 지적이다.

서울아산병원 혈액종양내과 윤덕현 교수는 코리아헬스로그와의 인터뷰에서 “1차 치료에서 DVTd요법 급여 후 환자들의 반응이 확연히 좋아졌고, 장기 생존이 가능해졌다”며 “특히 다잘렉스는 부작용이 적고 반응률이 높아 의료진도 ‘좋은 결과’를 기대하며 치료를 시작한다”고 전했다.

서울아산병원 혈액종양내과 윤덕현 교수는 코리아헬스로그와의 인터뷰에서 “1차 치료에서 DVTd요법 급여 후 환자들의 반응이 확연히 좋아졌고, 장기 생존이 가능해졌다”고 전했다. 출처 : 코리아헬스로그(https://www.koreahealthlog.com)

서울아산병원 혈액종양내과 윤덕현 교수는 코리아헬스로그와의 인터뷰에서 “1차 치료에서 DVTd요법 급여 후 환자들의 반응이 확연히 좋아졌고, 장기 생존이 가능해졌다”고 전했다.

- DVTd 요법이 지난 2월부터 1차 치료에서 급여가 적용됐다. 현장에서 급여 이전과 후 변화를 체감하는지.

물론이다. DVTd요법에 건강보험이 적용되면서 조건이 맞는 환자에게는 DVTd 요법으로 적극 치료를 하고 있다. 다발골수종은 불과 10여 년 전만 해도 1차 치료의 무진행생존기간(PFS)이 약 1년 반 정도에 불과했다. 하지만 현재는 DVTd요법 도입으로 중앙 생존기간에 도달하는 것조차 어려울 정도로 장기 생존이 가능해졌다. 특히 다잘렉스를 포함한 CD38 항체 치료제는 임상 현장에서 실제 경험도 매우 고무적이다. 대부분의 환자분들이 좋은 반응을 보이고 있으며, 반응이 없는 경우는 매우 예외적이다. 때문에 치료를 시작할 때도 ‘좋은 반응이 있을 것’이라는 기대를 가지고 접근하게 된다.

- 하지만 급여가 된 DVTd요법은 자가조혈모세포이식군으로 제한된다. 그렇다면 비이식군 환자들의 경우 다잘렉스 병용요법을 급여로 치료할 수 있는 방법은 없는 것인지. 

DVTd요법은 자가조혈모세포이식군으로 제한되는 만큼 비이식군 환자들에게 다잘렉스 병용요법이 활용될 수 있는 방안이 마련될 필요가 있다. 다잘렉스 병용요법의 경우 이식군이든 비이식군이든 상관없이 효과가 기존 치료 대비 우월하기 때문이다. 비이식군 환자를 대상으로, 다잘렉스가 포함되지 않은 표준요법 대비 다잘렉스가 포함된 요법을 비교하는 대규모 3상 임상 시험 결과도 이미 나와 있다. 우수한 치료제들이 계속 나오고 있는데 치료 환경이 현실에 반영되지 않아 안타까울 뿐이다. 더욱이 우리나라는 국제적인 기준에도 미치지 못한다. 때문에 획기적인 정책 변화가 필요하다.

- 국제적인 기준에 미치지 못한다는 것은 어떤 의미인지. 

우리나라에서 비이식군에 대한 표준요법은 VRd와 DRd다. DVRd는 아직 허가도 전이다. 하지만 이미 서구에서는 DVTd요법이 표준요법이 아니라 한 단계 더 발전된 치료(DVRd요법)가 표준으로 자리 잡았다. 최신의 기준으로 보면 우리나라가 두 단계나 뒤처져 있는 셈이다. 

약제 접근성은 국가마다 다르기 때문에 결국 국가의 경제력에 따라 환자의 생존 기간 차이가 발생할 수밖에 없다. 따라서 비이식군 환자에게도 이러한 치료가 빠르게 적용되길 바란다. 

- 다발골수종은 고령 환자가 많다. 70세 이상에서는 자가조혈모세포 이식이 어려운 것으로 알고 있는데 그렇다면 고령이거나 이식 경계선상에 있는 환자에서는 어떤 전략을 고려하는지 궁금하다. 

다발골수종은 고령 환자가 많은 질환이다. 특히 70세 이상 고령 환자에서는 체력적 문제나 동반 질환 등의 이유로 자가조혈모세포이식을 적용하기 어려운 경우가 많다. 자가조혈모세포이식은 치료 효과는 뛰어나지만, 부작용 부담도 크기 때문에 고령 환자에서는 신중한 판단이 필요하다. 현재까지 이식을 완전히 대체할 만큼 효과적인 치료는 없지만 다양한 신약이 등장하면서 치료 옵션이 넓어지고 있다. 초기에는 면역조절제, 이후 벨케이드(Bortezomib, 프로테아좀 억제제), 그리고 최근에는 CD38 항체 치료제인 다잘렉스가 포함됐다. 

하지만 국내 고령 환자들이 받을 수 있는 치료에는 여전히 제약이 있다. 급여기준상 고령 환자들은 벨케이드와 다잘렉스(다라투무맙) 두 가지 약물에 스테로이드를 병용한 DVd요법까지만 적용 받는 경우가 많다. 실제로 더 강력한 항체치료제 병용요법은 아직 보험이 되지 않거나 제한적으로 적용되고 있어 임상시험 참여, 실비보험 혜택, 또는 개인적인 경제적 여유가 있어야만 접근이 가능하다. 아무래도 우리나라에서는 아무리 효과적인 약이라도 장기 복용 시 비용 부담이 크기 때문에 건강보험 적용 여부가 치료 결정에 영향을 미칠 수밖에 없다.

- 다발골수종은 재발이 잦고 치료 차수가 늘어날수록 치료 효과가 감소하는 특징을 갖고 있다. 이런 상황에서 DVTd요법의 약 7년 장기 생존은 상당히 고무적이다. 임상현장에서도 비슷한 치료효과를 나타내는지 궁금하다. 

DVTd요법 급여 이전에는 4차 치료에서 다잘렉스 단독으로만 급여가 가능했다. 그러나 단독요법으로 사용했을 때는 복합 요법보다 반응률이 낮았다. 그럼에도 불구하고 반응을 보인 환자들은 상당히 오랜 기간 치료 효과가 잘 유지됐다. DVTd가 유도요법으로 급여된 지 1년도 안 되었지만 임상연구 지원자들 중에는 10년 넘게 잘 지내고 있는 분들이 있다. 이 점에서 매우 놀라운 치료법인 것은 분명하다.

- 놀라운 치료법이라고 평가하는 이유는 무엇인가. 

다잘렉스는 다른 치료법과 비교했을 때 부작용이 현저히 적다. 보르테조밉이나 레날리도마이드 같은 약제는 혈액학적 독성이 심하거나 호중구 수치나 혈소판 수치가 떨어져 면역력이 감소하거나 심한 피부 발진, 말초신경 독성, 극심한 피로감 등 다양한 부작용이 발생한다. 반면, 다잘렉스는 환자들이 체감하는 부작용이 거의 없는 편이다. 약간의 혈액학적 독성이 있을 수 있고, 코로나19 유행 시기에는 항체 면역이 떨어지는 문제가 있었지만 현재는 그러한 위험이 거의 없다. 전반적으로 환자들의 삶의 질을 높여주는 치료제라고 할 수 있다.

- 지난 1일부터 DVd요법이 다발골수종 2차 이상 치료제로 급여가 확대됐다.  

2차 치료에서는 효과적인 약제가 거의 없어 항상 아쉬움이 있었는데 효과적인 치료제가 급여돼 환자들에게도 매우 도움이 될 것 같다.

- 조혈모세포이식 이후 공고(consolidation)요법과 유지(maintenance)요법은 어떤 환자군에서 특히 고려돼야 하나. 

유지요법은 현재 거의 모든 환자에게 시행한다. 레날리도마이드 기반 유지요법은 여러 임상시험과 메타분석에서 전체 생존 기간(OS)을 포함한 이점이 입증됐다. 국내에서도 뒤늦게 건강보험이 적용되면서 보편적으로 사용되고 있다. 다만, 유지요법이 모든 환자에게 똑같은 효과를 주는 것은 아니다. 치료 효과가 충분히 나타나지 않았거나 질병이 고위험군에 해당하는 경우(불완전한 관해 상태, 불량 염색체 이상 보유 등) 적극적인 유지요법이 고려된다. 

공고요법의 경우 유지요법 만큼 명확하지 않다. 일부 임상시험에서는 공고요법의 효과가 있다고 보고됐지만, 다른 연구에서는 큰 차이를 보이지 않았다. 이 차이는 유도요법의 강도, 질병 특성, 환자의 반응 정도에 따라 달라질 수 있다.

예를 들어, 유도요법과 이식만으로 거의 완전한 관해가 이뤄졌다면 공고요법의 추가 효과는 제한적일 수 있다. 남아 있는 암세포, 즉 미세잔존질환(MRD)이 없으니 공고요법을 하더라도 반응이 없는 것이다. 반면, MRD가 남아 있는 환자에게는 공고요법과 같은 추가 치료가 도움이 될 수 있다. 현재의 근거 수준으로는 공고요법의 역할과 기준이 명확히 밝혀지지는 않았으나 분명 특정 환자군에서는 도움이 될 수 있는 치료라고 생각한다. 따라서 공고요법은 환자의 치료 반응도, MRD 상태, 질병의 생물학적 특성 등을 고려해 선별적으로 적용하는 것이 바람직하다.

                                           윤덕현교수

- 현재 국내에서 DVTd 공고요법은 급여가 안되고 있는데 공고요법이 필요한 환자군은 어떤 그룹인가.

공고요법은 세계적으로도 보편적으로 사용되는 치료는 아니다. 개인적으로는 건강보험이 적용되지 않기 때문에 임상연구 이외에는 공고요법을 하지 않고 있다. 다만 주변을 보면 실비보험을 통해 비용을 부담할 수 있는 일부 환자들은 본인의 희망에 따라 공고요법을 받는 경우가 있더라. 그들은 이전 치료에서 충분한 반응을 얻지 못한 환자일 가능성이 큰데 이전 치료에서 충분한 반응이 없었던 환자에게 동일한 치료를 반복한다고 과연 충분한 효과가 있을지 의문이다. 그러나 정답이 없는 상황이기에 공고요법은 환자의 선호와 의사의 판단에 따라 실제 적용 여부가 달라질 것 같다. 현재 개인적으로 진행하는 임상시험 결과가 나오면 어떤 환자에게 공고요법이 필요한지 알 수 있지 않을까 기대하고 있다. 

- 개인적으로 진행하고 있는 임상시험은 어떤 것인가.

삼성서울병원 김기현 교수팀과 항체 치료제를 포함한 유도•공고요법 후 공고요법의 필요성을 평가하는 아시아 다국가 임상시험을 진행 중이다. 유도요법, 이후 조혈모세포이식, 이어서 유지요법을 시행한 후 환자를 무작위로 나눠 절반(100명 중 50명)은 공고요법을 추가로 시행하고, 나머지 절반은 공고요법 없이 유지요법만 진행하고 있다. 전체 환자군의 결과를 비교하고, 환자의 생물학적 특성에 따른 소그룹 분석을 진행한다. 치료 2년차까지 반응이 좋았던 환자군과 그렇지 않은 환자군을 구분해 분석함으로써 공고요법의 효과를 유추할 계획이다. 공고요법이 도움이 될 수 있는 ‘특정 환자군’을 선별할 수 있는 근거를 마련할 수 있지 않을까 기대하고 있다.

- 다발골수종은 치료제 개발이 활발한 질환이다. 다발골수종 치료제 개발과 패러다임은 어떻게 진화할 것으로 전망하나.

다발골수종은 치료제 개발이 가장 활발한 혈액암 분야 중 하나로 최근에는 기존 치료제뿐 아니라 면역치료제를 중심으로 치료 패러다임이 빠르게 진화하고 있다. 주요 신약으로는 레날리도마이드 같은 면역조절제, 벨케이드와 같은 프로테아좀 억제제, 다잘렉스(다라투무맙)를 대표로 하는 CD38 항체 치료제, 그리고 이중항체나 CAR-T 세포 치료제가 있다. 최근에는 이중항체와 CAR-T를 병용하는 임상시험도 진행되고 있으며, 두 가지 표적을 동시에 공격하는 삼중항체 개발도 활발히 이뤄지고 있다. 신약 개발 속도가 매우 빠르게 진행되고 있어, 전 세계 연구자와 의료진 모두가 관심을 갖고 있다.

미국 FDA나 유럽 EMA가 신약을 허가할 때 무진행생존기간(PFS)을 주요 근거로 삼아왔다. 하지만 치료 효과가 좋아지고 생존기간이 길어지면서 새로 개발된 치료제가 이보다 나은 결과를 입증하는데 시간이 많이 걸리는 문제가 생겼다. 실제로 대규모 3상 임상시험은 환자 모집과 추적관찰에만 수년이 소요되고, 임상 시작부터 결과 발표까지 10년 가까이 걸리는 경우도 있다. 임상시험과 허가 과정의 지연은 투자와 자원 낭비로 이어질 수 있어 이를 개선하려는 움직임이 나타나고 있다.

이에 최근 미국 FDA와 유럽 EMA는 미세잔존질환(MRD)을 신약 허가의 주요 근거로 인정하기 시작했다. MRD는 치료 이후 환자에게 남아 있는 극소량의 암세포를 감지할 수 있는 매우 민감한 검사로, 치료 효과를 정밀하게 평가하는 기준이 될 수 있다. MRD를 활용한 임상시험에서는 치료 중 MRD 음성이 확인된 환자에게 약을 중단할 수 있는지, 또는 MRD가 남아 있는 환자에게 더 강력한 치료로 변경하는 것이 도움이 되는지 평가하고 있다. 이는 단순히 치료 효과를 높이는 것을 넘어, 환자 개개인의 반응에 맞춰 치료를 최적화하려는 접근이다. 향후 다발골수종 치료는 이러한 MRD 기반의 정밀의료 방식으로 진화할 가능성이 높다.

치료제가 아무리 혁신적이라 하더라도 모든 환자에게 동일하게 적용되는 것은 아니다. 실제로 현재까지 개발된 효과적인 신약들도 고위험군보다는 중간 또는 저위험군 환자에서 더 나은 반응을 보이는 경우가 많았다. 향후에는 치료 초기에 환자의 위험도를 평가하고, 고위험 환자에게는 더 강력한 면역치료제나 새로운 기전을 가진 약제를 우선 적용하는 방식으로 전략이 변화할 수 있다. 

하지만 제 환자 중 레날리도마이드를 유지요법으로 사용할 때 3주 복용 후 1주 휴약하는 방식이 환자 부작용 감소에 도움이 됐음에도, 허가된 매일 복용 방식과 다르다는 이유로 삭감을 당한 적이 있다. 이런 경직된 제도 아래에서는 환자 맞춤형 치료 전략을 적용하기 어렵다. 

결론적으로, 앞으로의 다발골수종 치료는 면역치료제의 활용 확대, MRD 기반의 정밀 치료, 환자 맞춤형 전략으로의 전환이라는 세 가지 흐름을 중심으로 진화해 나갈 것이다. 다만 이러한 변화가 실제 임상에 적용되기까지는 임상시험 결과와 제도적 뒷받침이 필요하다. 분명한 것은 치료의 방향은 ‘모든 환자에게 동일한 치료’에서 벗어나 ‘각 환자에게 가장 적절한 치료’를 찾아가는 쪽으로 빠르게 이동하고 있다는 점이다.