출처: 김선경 기자/히트뉴스

GPC-100과 프로프라놀롤 병용으로 다발골수종 임상 2상 완료
T세포 혈액으로 이동 확인... in vivo CAR-T 활용 가능성을 본다

HIT 기획  GPCR, 그 비밀의 문고리를 잡은 '3인의 전사들' 

신약개발을 향한 도전은 지금 이 시간도 세계 곳곳에서 치열하게 진행 중이다. 이 스토리는 GPCR 단백질을 붙잡고 13년 사투를 벌인이들의 희망 가득한 성과보고서다.

약을 만든다고 하면 하나의 그림이 떠오른다. 질병을 일으키는 단백질 하나가 있고, 여기에 약물이 달라붙어 기능을 막거나 조절하는 방식이다. 열쇠 하나로 하나의 자물쇠를 여는 것처럼 보인다.

그런데 자물쇠를 여는 방법이 하나가 아니라, 열쇠와 비밀번호 모두 필요한 이중 잠금이라면 어떨까.

이 문제를 오랫동안 붙잡아온 연구자들이 있다. 신동승 지피씨알 대표와 공동창업자 허원기 서울대 생명과학부 교수, 정재연 연구소장이다.

 

타깃 정확히 겨냥했는데, 약이 듣지 않는다

3인방이 every hope matters(모든 희망은 소중하다)라는 말을 마음에 새기며 일관되게 걸어온 길이 13년이다. GPCR을 등대삼아 그들은 허둠을 헤쳐왔다. 

3인방이 스스로를 표현한 이미지에도 희망의 기운이 넘친다. 

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어떤 단백질 억제하면 치료 효과가 나타날 것으로 예상했는데 결과가 기대에 미치지 못한다면, 단순히 효능 문제가 아닐 수 있습니다.

우리가 신약을 만들고자 할 때 제일 먼저 하는 일 중 하나는 약물 타깃을 정하는 것이다. 어떤 질병에 관여하는 타깃 단백질을 찾아 그 기능을 억제하거나 활성화하면 치료 효과를 낼 수 있을지 확인한다.

그런데 타깃 단백질이 다른 단백질과 짝을 이루면서 예상과 다른 신호를 만들고 있다면 이야기가 달라진다.

GPCR이 대표적이다. GPCR은 각각 독립적으로 작동하는 것으로 오랫동안 이해돼 왔지만, 몇몇 GPCR은 다른 GPCR과 결합해 기능한다. 두 수용체가 짝을 이루는 '헤테로머(heteromer)'다.

그 중에서도 연구진이 집중한 커플은 CXCR4와 ADRB2다.

CXCR4는 세포의 이동과 면역반응 등에 관여하는 수용체이고, ADRB2는 아드레날린 등에 반응하는 수용체다. 각각만 보면 서로 다른 역할을 하는 수용체처럼 보이지만, 사실 두 수용체는 사내 비밀 커플이었다.

연구진은 이를 눈치채고 CXCR4와 ADRB2(β2-아드레날린 수용체)의 상호작용에 주목해 연구했다. 회사는 암세포에서 CXCR4와 ADRB2가 서로 결합해 헤테로머를 형성하고 한쪽 수용체의 신호가 다른 쪽의 작동에도 영향을 줄 수 있다는 사실을 처음으로 밝혀냈다. 해당 연구 결과는 2024년 PNAS에 발표됐다.

연구에 따르면 암세포에서 두 수용체는 짝을 이루는 경향이 높았고, 각각의 리간드로 활성화했을 때 헤테로머 형성이 더 증가하는 것으로 나타났다. 이는 하나의 수용체만 겨냥하는 방식으로는 질병과 관련된 신호를 정확히 조절하기 어려울 수 있다는 것을 의미한다. 이에 따라 회사는 두 수용체를 함께 표적하는 치료 전략을 세웠다.

회사는 CXCR4를 타깃하는 후보 물질 'GPC-100'과 ADRB2를 억제하는 프로프라놀롤을 병용하는 임상 연구를 진행하고 있다. 두 수용체의 상호작용을 조절해 기존 CXCR4를 단독으로 조절하는 것보다 높은 치료 효과를 내는 것을 목표로 하고 있다. 회사는 현재 다발골수종 환자의 자가조혈모세포 이식을 위한 줄기세포 동원 치료제로 미국에서 임상 2상을 완료하고 임상시험보고서(CSR)를 FDA제출한 상태다.

챗지피티로 재구성한 이미지. 김선경 기자. 출처 : 히트뉴스(https://www.hitnews.co.kr)

뜻밖의 결과 나왔다... CAR-T까지 부스팅 한다고?

연구진은 한 단계 더 나아갔다. GPC-100과 ADRB2 억제제를 함께 사용했을 때 T세포가 혈액으로 대거 이동하는 현상을 확인했다. T세포를 혈액으로 끌어내는 'T세포 가동화제(T cell mobilizer)'로써 가능성을 발견한 것이다.

예상하지 못했던 결과였지만, 최근 빠르게 발전하고 있는 'in vivo CAR-T' 기술과 만나면서 의미가 커졌다.

기존 CAR-T 치료는 환자의 혈액에서 T세포를 꺼내 암세포를 인식하도록 유전자를 넣고, 이를 대량으로 증식시킨 뒤 다시 환자에게 투여한다. 시간과 비용이 많이 들고 제조 과정도 복잡하다. 이 때문에 최근에는 환자의 몸 안에서 직접 CAR-T를 만드는 'in vivo CAR-T'가 차세대 기술로 주목받고 있다.

다만 두 방식 모두 제대로 작동하려면 CAR를 전달할 충분한 T세포가 몸 안에 있어야 한다. 실제로 Legend Biotech은 CAR를 T세포에 전달하는 렌티바이러스의 양을 7배 늘렸을 때 치료 효과가 크게 높아졌다는 결과를 최근 발표했다.

회사가 T세포 가동화 기술에 주목하는 이유도 여기에 있다. GPC-100과 ADRB2 억제제를 함께 사용해 혈액 속 T세포를 충분히 확보할 수 있다면, 환자 몸 안에서 CAR를 T세포에 직접 전달해 CAR-T를 만드는 데 활용할 수 있기 때문이다.

회사는 이 조합이 T세포 가동화제로 활용될 가능성에 주목해 후속 개발과 기술이전을 추진하고 있다.

여기서 신 대표가 파고든 GPCR의 틈이 보인다. 그는 GPCR을 '하나의 단백질'이 아니라 서로 연결된 신호 체계로 봤다.

단순히 수용체 하나를 찾고 그 수용체에 붙는 물질을 만드는 것이 아닌, 그 수용체가 세포 안에서 어떤 신호를 만들고 다른 수용체와 함께 있을 때 무엇이 달라지는지를 먼저 파악한 것이다. 이로써 GPCR의 첫 번째 자물쇠가 열렸다.

하지만 미국 FDA 승인 약물 가운데 GPCR을 타깃으로 하는 약물이 전체 GPCR의 15%에 그치는 데는 이유가 있다. 어떤 GPCR은 애초에 무엇이 그 수용체를 켜고 끄는지조차 명확하지 않은 경우가 있다.

지피씨알이 도전한 두 번째 과제, '오펀(고아) GPCR'이다.

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