출처: 김가람 기자/바이오타임

실제 환자서 CAR-T 생성·항암반응 확인… 환자 사망·임상 중단 속 ‘정밀 제어’로 무게중심 이동
체외 제조공정 혁신 기대… 아스트라제네카·릴리 등 글로벌 빅파마 베팅 가속
장기 안전성·체내 전달 정밀도 과제… GC녹십자·앱클론, K-플랫폼 경쟁력 시험대

사진=AI 생성 이미지 출처 : 바이오타임즈(https://www.biotimes.co.kr)

[바이오타임즈] 환자의 몸 밖에서 만들던 기존 CAR-T 치료의 공식이 바뀌고 있다. 환자의 몸속에서 직접 T세포를 CAR-T 세포로 전환하는 ‘인비보(in vivo) CAR-T’가 실제 환자 대상 임상에서 체내 CAR-T 생성과 항암반응을 확인하면서다. 복잡한 체외 제조공정을 줄일 수 있다는 점에서 인비보 CAR-T는 세포치료제의 제조 방식 자체를 바꿀 기술로 주목받고 있다.

임상 진입 이후 경쟁의 초점은 ‘몸속에서 CAR-T를 만들 수 있는가’에서 ‘얼마나 정확하고 안전하게 만들 것인가’로 옮겨가고 있다. 원하는 T세포에만 유전정보를 전달하고 CAR 발현을 조절하면서 과도한 면역반응까지 통제하는 기술이 핵심이다. 실제 임상에서 항암반응과 함께 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 확인되면서 경쟁축도 ‘생성’에서 ‘정밀한 제어’로 확장되고 있다.

◇ 체외 제조 없애는 CAR-T…‘환자 몸이 제조공장’으로

기존 CAR-T는 환자의 혈액에서 T세포를 채취한 뒤 암세포를 인식하도록 유전자를 넣고 체외에서 증식시켜 다시 환자에게 투여한다. 치료 효과는 입증됐지만 환자별 제조시설과 전문인력, 세포 운송과 품질관리, 제조기간이 필요하다. 치료비가 높아지고 모든 환자가 적시에 치료받기 어려운 이유도 여기에 있다.

인비보 CAR-T는 이 과정을 환자의 몸 안에서 수행한다. 정맥으로 투여한 전달체가 T세포를 찾아 CAR 유전정보를 전달하면 환자의 T세포가 직접 CAR-T로 전환된다. 이론적으로는 환자별 세포 제조를 표준화된 주사제로 대체할 수 있어 ‘off-the-shelf’ 치료제로의 전환 가능성이 열린다. 핵심은 체외 제조공정을 없애면서도 체내에서 원하는 세포만 정확하게 조작할 수 있느냐다.

전달체는 크게 RNA-LNP 같은 비바이러스성 플랫폼과 렌티바이러스 등 바이러스 벡터로 나뉜다. RNA-LNP는 mRNA를 전달해 CAR를 일시적으로 발현하기 때문에 유전체에 유전정보가 통합될 위험을 낮출 수 있다는 장점이 있다.

반면 발현 지속기간이 짧고 반복투여 과정에서 면역반응과 체내 분포를 관리해야 한다. 렌티바이러스는 보다 지속적인 CAR 발현을 기대할 수 있지만 유전체 통합에 따른 안전성 관리와 장기 추적관찰이 중요하다. 어느 한쪽을 단순히 ‘반복투여’와 ‘단회투여’로 나누기보다는 표적화, 발현 지속성, 면역원성, 반복투여 가능성을 종합적으로 봐야 한다.

현재 임상에서 앞선 에소바이오텍(EsoBiotec)의 ESO-T01과 켈로니아(Kelonia)의 KLN-1010도 모두 렌티바이러스 계열이다. ESO-T01은 에소바이오텍의 ENaBL, KLN-1010은 켈로니아의 iGPS 플랫폼을 이용한다. 결국 경쟁력은 바이러스 자체보다 체내에서 특정 T세포를 얼마나 선택적으로 찾아가도록 설계했는지, 필요한 수준의 유전자 발현을 얼마나 안정적으로 유도하는지에 달려 있다.

◇ 실제 환자서 CAR-T 생성…효능 확인 뒤 ‘안전한 제어’ 과제

인비보 CAR-T의 가장 큰 전환점은 실제 환자에서 체내 CAR-T 생성과 항암반응이 확인됐다는 점이다. 아스트라제네카(AstraZeneca)가 인수한 에소바이오텍의 ESO-T01은 재발·불응성 다발성 골수종 환자 5명을 대상으로 백혈구 성분채집과 체외 제조, 림프구 고갈요법 없이 단회 정맥주입됐다. 투여 후 체내에서 CAR-T가 생성됐고 5명 중 4명에서 객관적 반응, 3명에서 엄격한 완전관해(sCR)가 관찰됐다. 평가 가능한 반응자 4명 모두 60일째 최소잔존질환(MRD) 음성이 확인됐다.

그러나 같은 임상은 인비보 CAR-T의 한계도 보여줬다. 5명 모두 3등급 이상 이상반응을 경험했고 CRS는 4명에서 발생했으며 이 가운데 3명은 3등급이었다. 1명에서는 1등급 면역효과세포 관련 신경독성(ICANS)이 나타났고, 골수외 병변에 따른 척수 압박으로 사망한 사례도 있었다. 연구는 2025년 조기 중단돼 추가 환자 등록이 이뤄지지 않았다. ESO-T01은 ‘인비보 CAR-T가 사람에게서 작동한다’는 강력한 초기 증거인 동시에 안전성과 내약성에 대한 추가 검증이 필요하다는 사실을 보여준다.

이 때문에 ‘끄는 기술’의 중요성도 커지고 있다. CAR-T에 자살 유전자를 넣어 특정 약물 투여 시 치료세포를 제거하는 방식은 대표적인 안전장치 개념이다. 어댑터 CAR처럼 CAR-T와 암세포를 직접 연결하지 않고 별도의 연결 분자를 이용해 활성 정도를 조절하는 접근도 연구되고 있다. 인비보에서는 여기에 전달체의 선택성과 CAR 발현량, 지속시간을 조절하는 것까지 안전성의 일부가 된다.

결국 경쟁은 ‘더 많이 만드는 기술’이 아니라 ‘필요한 세포만, 필요한 만큼 만드는 기술’로 이동하고 있다. 체내에서 생성되는 CAR-T의 양과 위치, 지속시간을 예측할 수 있어야 하고 문제가 발생했을 때 면역반응을 얼마나 빠르게 낮출 수 있는지도 중요하다.

◇ 릴리·아스트라제네카 가세…인비보 CAR-T, 수십억달러 플랫폼 경쟁

글로벌 빅파마가 대규모 자금을 투입하는 이유도 여기에 있다. 아스트라제네카는 2025년 에소바이오텍을 최대 10억 달러에 인수했다. 초기 지급액은 4억 2,500만 달러, 개발·허가 마일스톤을 포함한 조건부 지급액은 최대 5억 7,500만 달러다. 에소바이오텍의 ENaBL은 T세포 등 특정 면역세포를 표적하는 렌티바이러스 플랫폼으로, 암뿐 아니라 자가반응성 면역세포를 겨냥하는 면역매개질환으로의 확장 가능성도 제시하고 있다.

일라이릴리(Eli Lilly)는 2026년 4월 켈로니아를 최대 70억 달러에 인수하기로 했다. 선지급금은 32억 5,000만 달러이며 나머지는 임상·허가·상업화 마일스톤에 따라 지급된다. 켈로니아의 iGPS는 체내에서 T세포에 선택적으로 들어가도록 설계된 렌티바이러스 기반 입자이며, 선도 후보물질 KLN-1010은 재발·불응성 다발성 골수종 1상에 있다.

두 거래는 인비보 CAR-T의 가치가 단일 신약 후보물질에만 있지 않다는 점을 보여준다. 환자마다 세포를 제조하는 기존 ‘cell-as-a-drug’ 모델을 체내 면역세포를 직접 재프로그래밍하는 플랫폼으로 전환할 수 있기 때문이다. 글로벌 선두권은 이미 사람에게 투여하면서 전달 효율과 CAR 발현, CRS 등 실제 안전성 데이터를 확보하고 이를 다음 개발 단계에 반영하기 시작했다.

경제성도 핵심이다. 기존 CAR-T는 환자별 세포 제조와 운송, 병원 인프라가 필요해 비용 구조가 복잡하다. 인비보 CAR-T가 표준화된 주사제 형태로 대량 생산되면 제조공정과 시간을 크게 줄일 여지가 있다. 일부 연구에서는 장기적으로 인비보 CAR-T의 제조원가가 1회 투여당 약 5,000달러 수준까지 낮아질 가능성도 제시한다.

하지만 이는 실제 약가가 아니라 제조원가에 대한 전망치다. 임상개발·허가·장기 안전성 관리·유통·상업화 비용 등이 더해지기 때문이다. 결국 경제적 가치는 ‘5,000달러짜리 치료제’가 아니라 수십만 달러에 이를 수 있는 기존 CAR-T의 비용 구조를 대량생산 가능한 의약품 모델로 바꿀 수 있느냐에 달려 있다.

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◇ 국내도 LNP·항체·CAR-T 결합…다음 전장은 고형암

국내 경쟁도 ‘CAR-T 후보물질’에서 ‘전달 플랫폼’으로 넓어지고 있다. GC녹십자와 앱클론은 지난 6월 인비보 CAR-T 공동 연구개발을 위한 전략적 업무협약을 체결했다. GC녹십자의 mRNA-LNP 기반 세포 특이적 전달·발현 기술과 GMP 생산 역량에 앱클론의 CAR-T 기술과 T세포 특이적 항체 자산을 결합해 환자의 세포를 추출하지 않고 투여하는 차세대 CAR-T 플랫폼을 구축한다는 전략이다.

티카로스 등 기존 CAR-T 개발사들도 CAR 구조와 세포 기능 개선과 함께 인비보 영역으로 기술 확장을 모색하고 있으며, 국내에서는 LNP와 항체, CAR 설계 기술을 결합하려는 접근이 늘고 있다. 다만 냉정하게 보면 글로벌 선두권과의 임상 격차는 아직 크다. ESO-T01과 KLN-1010은 이미 사람 대상 1상에서 체내 CAR-T 생성과 초기 효능·안전성 데이터를 확보한 반면 국내 기업들은 플랫폼 구축과 비임상 검증, 임상 진입 준비 단계가 중심이다.

이 격차는 단순한 임상 단계 차이에 그치지 않는다. 인비보 CAR-T는 사람에게 투여한 뒤에야 확인할 수 있는 체내 분포, 표적 외 세포로의 전달, CAR 발현 지속성, CRS 같은 독성 데이터가 플랫폼 개선에 직접 연결된다. 글로벌 선두 기업들이 확보한 초기 임상 경험 자체가 기술 경쟁력의 일부가 된다는 의미다.

글로벌 선두권이 렌티바이러스 플랫폼을 앞세우고 있다는 점도 장점만으로 볼 수 없다. 렌티바이러스처럼 유전체에 통합될 수 있는 벡터는 장기간에 걸친 안전성 관리가 중요하다. 미국 식품의약국(FDA)은 모든 유전자치료제에 일률적으로 15년 추적을 요구하는 것은 아니지만, 장기 위험이 예상되는 제품에 장기 추적관찰을 요구하고 있으며 일부 통합 벡터 기반 유전자치료제에는 최대 15년의 장기 안전성 추적이 적용되고 있다. 인비보 방식은 여기에 체내에서 어느 세포로 전달되는지까지 관리해야 해 안전성 데이터와 규제 부담이 더 복잡해질 수 있다.

반대로 mRNA-LNP는 유전체 통합 위험이 상대적으로 낮지만 일시적인 발현, 반복투여 가능성, 체내 분포와 면역원성이라는 다른 과제를 안고 있다. 결국 전달체 경쟁은 ‘바이러스냐 LNP냐’의 선택이 아니라 지속적인 효능과 유전체 안전성, 반복투여 가능성, 규제 부담을 함께 비교하는 싸움이 될 전망이다.

다음 승부처는 고형암이다. 현재 사람 대상 임상에서 앞선 ESO-T01과 KLN-1010이 모두 BCMA를 표적하는 다발성 골수종 치료제라는 점은 인비보 CAR-T가 아직 혈액암에서 임상적 가능성을 입증하는 단계라는 것을 보여준다. 고형암으로 넘어가려면 종양 내부까지 CAR-T가 침투해야 하고 암세포마다 다른 항원 발현을 극복해야 한다. 정상조직의 표적 항원까지 공격하지 않도록 선택성을 높이는 문제와 면역억제적인 종양미세환경을 극복하는 과제도 남아 있다. 최근 리뷰에서도 고형암 분야의 인비보 CAR-T 개발은 아직 대부분 전임상 단계로 평가된다.

결국 인비보 CAR-T의 경쟁력은 CAR-T를 몸속에서 만드는 데서 끝나지 않는다. 어떤 전달체로 원하는 T세포를 찾아가고, CAR를 얼마나 오래 발현시키며, 과도한 면역반응을 어떻게 제어하고, 유전체 안전성과 장기 추적이라는 규제 부담을 감당하면서도 기존 세포치료제보다 낮은 비용으로 대량 생산할 수 있느냐가 핵심이다.

CAR-T가 환자의 면역세포를 암을 공격하는 치료제로 바꿨다면, 인비보 CAR-T는 그 과정을 환자의 몸 안으로 옮기려는 기술이다. 이제 경쟁의 기준은 ‘만들 수 있느냐’가 아니다. 얼마나 정확하게 만들고, 안전하게 제어하며, 기존 세포치료제보다 낮은 비용으로 표준화할 수 있느냐가 관건이다. 혈액암에서 확인되기 시작한 가능성이 고형암과 면역질환까지 이어질지는 결국 이 조건들을 얼마나 충족하느냐에 달려 있다.

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